组织发育组学又一佳作！北京蛋白质组研究中心团队绘制小鼠肝发育过程的多组学图谱

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器官发生和发育是一个极其复杂的事件，确定控制器官发育的关键因素和途径有助于阐明包括癌症在内的生理和病理过程。蛋白质组学技术的发展为研究这一科学问题提供了有力的武器。2018年12月，北京蛋白质组研究中心秦钧教授、Wang Yi等研究团队在国际著名期刊Nature Communications上报道了对多个发育阶段的小鼠胃进行蛋白质组和转录组图谱的研究，为揭示胃发育过程以及与胃癌发生之间的关系提供了重要依据(点击查看详细解读）。

2020年2月14日，秦钧教授、Wang Yi以及合作者再下一城，在国际著名期刊Genome Research上发文报道了组织发育组学研究的又一重磅成果。研究人员对多个发育阶段的小鼠肝脏进行蛋白质组和转录组图谱的研究，揭示了核心肝功能的动态变化，以及在mRNA和蛋白质水平上控制发育的典型信号通路。比较小鼠肝脏发育和人肝细胞癌（HCC）的蛋白质组学特征，表明侵袭性较强的肿瘤以激活早期胚胎发育通路为特征，而侵袭性较弱的肿瘤则维持成熟肝脏中升高的肝功能相关通路。这项工作提供了小鼠肝脏发育的全景图，并为深入探索功能特性提供了丰富的资源。

为了绘制小鼠肝脏发育的蛋白质和mRNA全景图，作者采集了15个关键时间点的肝脏组织（样本策略），进行了高深度的蛋白质组和转录组测序（质谱策略）。这15个时间点从可以切除胎肝的最早日期胚胎第12.5天开始，直到出生后第8周截止（图1）。

图1、肝脏发育阶段和采样时间

作者首先进行了层次聚类分析和主成分分析（PCA）。层次聚类将样本划分为三个阶段：阶段1早期胚胎阶段（E12.5-E16.5）；阶段2围产期（E17.5-W2）；阶段3 成熟期（W3-W8）（图2A）。PCA则反映出典型的时间聚类特征（图2B）。

图2、蛋白质组学分析揭示的三个主要发育阶段

为了更深入的解析不同发育阶段的蛋白表达模式，作者进行了无监督的k-Means聚类分析，产生了5个聚类模块——模块1集中于细胞周期和RNA转录；模块2集中于炎症反应、吞噬和免疫反应；模块3、4和5虽然表达模式略有差异，但均富集到了相似的生物学过程，如氧化还原、代谢和运输等（图3）。转录组分析也得到了相似结果，揭示出细胞增殖是肝脏发育早期的主要特征，而随着发育成熟则转向代谢调控为主。

图3、蛋白质组学分析揭示的5个时间表达模块

从数据库（KEGG、Reactome和Gene Ontology）中研究者选择了代表核心肝功能的8个生物学过程，绘制了蛋白质的时间表达模式图 （图4）。结果显示，造血活性仅发生在第一阶段，并从E12.5至E16.5逐渐降低；胆固醇合成、糖原分解、药物代谢、缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸代谢、脂肪酸代谢过程、凝血和补体主要集中于第三阶段，此时肝脏达到生长平台期。转录组分析也印证了上述结果。

图4、8个生物学过程的蛋白质时间表达模式分析

目前已有两项对HCC分子分型的研究，一是TCGA于2017年分出的3个HCC分子亚型（iCluster1~3），二是Jiang et al. (2019) 分出的3个早期HCC分子亚型（S-I~III）。其中S-Ⅱ&Ⅲ、iCluster1具有侵袭性强、预后较差的特点；而S-Ⅰ、iCluster2&3具有侵袭性弱、预后较好的特点。作者查看了上述分子亚型的特征性蛋白，在不同发育阶段的表达情况。结果发现，S-Ⅱ&Ⅲ、iCluster1的特征性蛋白，主要在肝脏发育早期表达，与细胞增殖有关；而S-Ⅰ、iCluster2&3的特征性蛋白，则主要在发育的中晚期表达，多与肝脏功能相关（图5），由此表明不同HCC亚型具有不同的遗传基础。

图5、肝细胞癌的特征蛋白与肝脏发育的关系

综上所述，本研究综合利用蛋白质组学和转录组学，系统地揭示了小鼠肝脏组织发育的分子机制，不但为人类以及其他其他物种的肝脏发育研究提供资源，也为深入理解肝癌的发生发展和转移机制提供帮助。

参考文献

1.Tongqing Gong, et al., 2020, A time-resolved multi-omic atlas of the developing mouse liver. Genome Research.

2.Jiang, et al., 2019, Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma. Nature.

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